5，4,工艺用水5,4。2，纯化水可直接用于部分药品生产,也是制备注射用水的水源,1，纯化水的制备方法很多,如蒸馏法.离子交换法、反渗透法等。在确定纯化水制备工艺流程时，应根据药品生产工艺要求、结合当地的水质，供水条件.能源供应。三废处理要求.以及投资控制等因素优化选择、使纯化水质量符合现行、中华人民共和国药典、各项检查指标，由于原水中所含的氯化物,硫酸盐,硝酸盐,亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率、所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况 原规范规定了电阻率必须大于0、5MΩ，cm的要求、但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化,因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标 中华人民共和国药典、2015版四部通则0681，制药用水电导率测定法,给出了不同温度下纯化水的电导率,见表3.表3、不同温度下纯化水的电导率标准、关于纯化水、注射用水的标准,我国药典与美国药典.欧盟药典在电导率,无机杂质控制指标,总有机碳 有机杂质控制指标,细菌内毒素,微生物等指标的限度控制方面不尽相同，见表4,对水质和药品质量存在一定影响。为控制水中各种杂质和微生物量.本标准在管网设计 管路的材质 加工 安装、维护等方面做了较多规定 表4 各国药典纯化水和注射用水标准,2,中国药典对纯化水有.微生物限度,规定。每1mL纯化水中细菌 霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu。水系统设备，管道选材不当是造成水污染的主要原因、水系统的微生物污染还会导致纯化水中，细菌内毒素,增加、细菌内毒素又称。热原 注射后会使患者产生热原反应.严重的会危及生命 细菌内毒素耐热性强 如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原.常规灭菌。121，灭菌30min,对它并无影响。必须加热至180,4h才能将它杀灭、因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒.耐腐蚀及经得起消毒的材料、纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键。在纯化水管材选择方面应考虑以下因素,1,材料的化学稳定性 纯化水是一种极好的溶剂 为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小.必须选择化学稳定性极好的管材,也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少。2.管道内壁的光洁度.管道内壁粗糙。即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖、导致微粒和细菌两项指标均不合格 3.管道及管件的接头处的平整度 接头处不平整或垫片尺寸不匹配.会产生水涡流和水滞留,造成微粒的沉积和微生物的繁殖.如果水系统使用了不适当的材料如PVC,运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中、采用不锈钢时 要选用焊接良好，内壁抛光的优质不锈钢,并采用自动氩弧焊接,以保证焊接良好 内壁光滑。由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化.导致比未焊接时更易受到腐蚀，同时焊接还会使不锈钢表面粗糙、容易滞留水中的微生物从而形成生物膜 对清洗和灭菌不利,因此焊接后还必须进行钝化处理 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层.使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力.不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量、表面粗糙度为0,5μm时可视为光滑。粗糙度为0、25μm时可视为镜面程度.世界卫生组织，WHO.药品生产质量管理规范 附录3，制药用水 中规定制药用水管道如采用不锈钢.其材料级别必须为316。管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值、Ra.不得超过0.8μm.美国机械工程师协会生物工程设备,ASME，BPE.2014规定Ra小于或等于0 6μm、抛光可采用机械抛光或电抛光、而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性,纯化水储罐的通气口是外界含尘,含菌空气侵入水系统的主要途径,因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒.细菌的倒灌,3.为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染.纯化水的输送宜采用循环供水管道系统、并需保持一定的流速，使水流呈湍流状态，雷诺数Re,10000，以防止管壁形成微生物生物膜、生物膜是某些微生物应变的结果、它能保护微生物。一般的消毒剂很难将它杀灭。它的脱落便成了新的菌落 管路设计安装时要保持坡度、以利于放净剩水。还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位,管道的某些部位流量过低,微生物在这些管道表面,阀门和其他区域容易形成生物膜，成为持久性的污染源、生物膜很难消除.最好是防止它的生成,4 纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段。防止长期运行后、储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚.使水质下降。纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法、也可使用饱和蒸汽消毒、如采用后者 则纯化水储罐必须耐压,不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐。5、4,3，注射用水常用于无菌药品的配料 直接接触无菌药品的包材。器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等、1，注射用水的制备可采用蒸馏法。反渗透法和超滤法,由于反渗透法，超滤法均存在一定的缺陷、因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式、蒸馏法以纯化水作为原料。通过蒸发 汽液分离，冷凝等过程 去除水中的化学物质、微生物及细菌内毒素、以达到现行、中华人民共和国药典 注射用水的标准.2。为保证注射用水在储存 输送的过程中不受到二次污染 对储罐、输送管道及管件的材质有特殊的要求，必须使用无毒 耐腐蚀、可消毒灭菌,内壁抛光的优质不锈钢，如316L不锈钢.或其他不污染注射用水的材料、使用不锈钢材料时、要求采用内壁抛光的不锈钢管 并采用自动氩弧焊接，以保证焊接良好 内壁光滑。由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化。导致比未焊接时更易受到腐蚀、同时焊接还会使不锈钢表面粗糙。容易滞留水中微生物形成生物膜、对清洗和灭菌不利,因此焊接后还必须进行钝化处理.以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层。使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力。注射用水储罐的通气口是外界含尘,含菌空气侵入注射用水系统的主要途径 因此、储罐的通气口必须安装0。22μm疏水性呼吸过滤器。防止微粒和微生物的侵入,3,为防止储存的注射用水受微生物污染。注射用水可采用70,以上保温循环的方式.原规范根据我国1998年版药品GMP的规定，储存方式包括80,以上保温储存和65，以上或4。以下保温循环的方式 根据使用经验、较高的储存温度也是不锈钢表面形成.红锈。的原因之一、故此次修订时、参照我国药品GMP 2010年修订,关于注射用水的条款。确定了70.以上保温循环的方式，药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则.通过验证自行确定注射用水的保存方式，为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染,注射用水输送系统应采用循环供水方式，循环干管应保持一定的流速。使水流呈湍流状态.雷诺数Re、10000.以免微生物的再生和细菌内毒素的形成、原规范中规定循环主管水的流速不小于1.5m，s,没有考虑到用水量的变化情况.当循环回路中有大用水量点时、如安瓿洗瓶机，使用点后的流量会降低.从而造成流速下降.比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速.从而保证整个循环回路中具有一定的流量，防止水流过慢 国际制药工程协会 ISPE 制药用水指南,中规定了此流速不应低于3ft、s.本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m,s 另外、注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度，避免出现水滞留及不易清洗的盲管。要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽,确保灭菌效果.关于循环系统中不循环支管段的长度问题。目前有不同的标准、原规范中规定不大于6倍、源自.国际制药工程协会,ISPE、制药用水指南 且其支管长度从主管中心开始计算,而、美国机械工程师协会，生物加工设备.ASME.BPE.2014.中规定,L，D，2。其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度。如有阀门则到阀门密封面，D为非循环支管的长度 根据制药行业实际经验.L.D、3。同时保持循环系统水的湍流状态。可有效避免支管中水的滞留问题 因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准。且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面.如图1所示 图1。纯化水，注射用水使用点支管长度示意图，实际使用时、对于支管管径较小、如DN15 的使用点,由于阀门结构原因、L，D 3较难满足、此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件。或加大支管管径以满足要求。